药物代谢

肝脏是药物代谢的主要部位。虽然代谢一般使药物失去了活性，但有些药物代谢物仍有药理学活性――甚至有时比母体化合物的活性更强。具有活性代谢物的无活性或活性弱的物质，尤其是被设计来更有效地递送活性部分的物质称为前体药物。

药物可通过氧化、还原、水解、羟化、结合、缩合或是异构化等过程代谢，不论哪种过程，目的是使药物更易排泄。许多组织中都有代谢酶，而肝脏更为集中。药物代谢的速率因患者而异。有些患者代谢药物的速度很快，以至于血液和组织的药物浓度不能达到治疗效应，而有的代谢很慢，使用一般的剂量也可能中毒。个体的药物代谢率受遗传因素、并存疾患（特别是慢性肝病和晚期心脏衰竭）以及药物相互作用（尤其是那些涉及诱导或抑制代谢的）的影响。

许多药物的代谢有2相。Ⅰ相的反应包括形成新的或是经修饰的功能基团，或是裂解（氧化、还原、水解），属非合成反应。Ⅱ相的反应包括与内源性物质（如：葡糖醛酸、硫酸盐、甘氨酸）的结合，称为合成反应。合成的代谢物极性更大，比非合成反应形成的代谢物通过肾脏（以尿）和肝脏（以胆汁）排泄的速度更快。有些药物只经历Ⅰ相或只经历Ⅱ相的反应，因此，所谓Ⅰ、Ⅱ，仅反映功能，并非强调前后的顺序。

速率

几乎所有药物的任一途径的代谢速率都有其上限（能力限度）。然而，大多数达到治疗浓度的药物通常只占据代谢酶位点的一小部分，代谢的速率随药物的浓度而加快。此时，就称为一级消除（或动力学），药物代谢的速率是体内剩余药物的常数分数（即药物都有特异的半衰期）。

例如：开始时体内有500mg药物，在代谢后1小时可能就是250mg，2小时是125mg（即半衰期为1小时）。然而，如果大多数酶的位点都被占据，代谢即以其最大的速率进行，不再随药物的浓度成比例地改变，而是以每单位时间固定的药物的量的速率代谢（零级动力学）。此时，如开始时体内有500mg药物，在代谢后1小时可能是450mg，2小时是400mg（即最大清除率50mg/h，无具体的半衰期）。随着药物浓度的升高，代谢从一级动力学向零级动力学转换。

细胞色素P-450

I 相代谢最重要的酶系是细胞色素P-450（CYP450），这是一个催化许多药物氧化的同工酶的微粒体超级家族。NADPH-CYP450还原酶提供电子，黄素蛋白将电子从NADPH（还原型的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐）转运到CYP450。

许多药物与物质能诱导或抑制CYP450酶系，这就是许多药物相互作用时，一个药物增加了其毒性或是降低了另一药物的治疗作用的原因。

随着年龄的增长，由于肝脏体积缩小和肝血流量下降，肝脏通过CYP450酶系代谢的能力可降低≥30%。于是，通过这一体系代谢的药物在老年人的体内浓度会更高，半衰期也延长。新生儿由于肝脏微粒体酶系尚未发育完全，对许多药物的代谢也会有困难。

结合反应

葡醛酸结合反应是Ⅱ相最常见的反应，也是唯一发生于肝微粒体酶系的反应。葡醛酸自胆汁中分泌，从尿中消除。因此，结合反应使大多数药物更易溶解，易于通过肾脏排泄。氨基酸与谷氨酰胺或甘氨酸的结合反应产生的结合物易于从尿中排泌但不能从胆汁中广泛分泌。年龄不影响葡萄糖醛酸化反应。然而，在新生儿中，转化为葡萄糖醛酸缓慢，可能导致严重的反应（例如，与氯霉素）。

结合反应也可通过乙酰化或硫酸化的形式发生。硫酸酯是极性的，易于从尿中排泄。年龄对这些过程没有影响。

癌症的细胞和分子学基础

细胞动力学

增殖时间是一个休眠细胞完成细胞分裂周期产生两个子细胞的时间。恶性细胞，尤其是来源于骨髓或淋巴系统的，增殖时间短，处于G0期（静息期）的细胞比例少。肿瘤最初以指数方式生长，随着细胞死亡和子细胞产生的速度达到平衡时，肿瘤生长进入平台期。肿瘤生长速度减慢可能与肿瘤迅速扩张所需要的营养和O2耗竭有关。体积小的肿瘤比体积大的肿瘤中活跃的分裂细胞比例更多。
通过对细胞表面蛋白的识别，发现许多肿瘤的亚群具有原始的“正常”干细胞的特性，亦见于胚胎早期。因此，这些细胞能够进入增殖期，它们不易受药物或放射损伤。有人认为，在手术、化学或放疗后，它们可再增殖形成肿瘤。
对于某些特定的肿瘤，细胞动力学是制定抗肿瘤方案的一个重要的参考因素，会影响给药的剂量、方式以及治疗的间隔时间。许多抗肿瘤药物，如抗代谢药物，对分裂活跃的细胞最为有效。有些药物只作用于细胞周期的特定阶段，因此，需要持续给药以杀伤最敏感的分裂期细胞。

肿瘤生长和转移

肿瘤生长时，营养是从循环系统的直接扩散中获得的。肿瘤的局部生长需要利用酶（如蛋白酶）以破坏邻近的组织。随着体积的增大，肿瘤产生血管生长因子如血管内皮生长因子（VEGF），促进肿瘤进一步生长所需要的血管形成。
肿瘤细胞一旦产生就会脱落，进入血液循环。根据动物模型据估计，1厘米的肿瘤每24小时有100万个细胞脱落到静脉循环。许多晚期癌症患者存在循环肿瘤细胞，甚至一些局限期的患者体内也有。尽管大多数循环肿瘤细胞会在血管内死亡，也有个别肿瘤细胞黏附于血管内皮，并穿透进入周围组织，在远处形成孤立的肿瘤（转移）。转移性肿瘤和原发肿瘤几乎是以相同的方式生长，继而会发生其他转移。

实验表明，侵袭、迁移、种植并促进新生血管生长是转移性细胞的重要特性，可能是原发肿瘤的一个细胞亚群。

分子生物学异常

基因突变导致了癌细胞的产生，存在于所有癌症中。这些突变改变了调节细胞生长、分裂和DNA修复的蛋白的数量和功能。突变基因的两大类是癌基因和抑癌基因。

癌基因

癌基因是调节细胞生长的各个方面的正常基因（原癌基因）的异常形式。这些基因的突变会直接并持续地刺激各种通路（如细胞表面生长因子受体、细胞内信号转导通路、转录因子和分泌生长因子），调控细胞生长、分裂、DNA修复、血管形成及其他生理过程。
已知与人类肿瘤形成相关的癌基因超过100个。例如，RAS基因编码的ras蛋白能够将膜结合受体的信号经RAS-MAPK通路下传到细胞核，从而调节细胞分裂。基因突变会使ras蛋白异常活化，导致细胞的生长失控。事实上，在25％的人类肿瘤中，ras蛋白有异常。与某些特定的肿瘤相关的其他癌基因包括

  • HER2-NEU （在乳腺癌中有扩增，但没有突变）
  • BCR-ABL（2个基因的易位引起慢性髓白血病和一些急性B淋巴细胞性白血病）
  • C-MYC（伯基特淋巴瘤）
  • N-MYC（小细胞肺癌和神经母细胞瘤）
  • EGFR突变(肺腺癌)
  • EML4-ALK （一种易位，激活ALK酪氨酸激酶，产生特殊的肺腺癌）

有些特别的癌基因对肿瘤的诊断、治疗和预后都具有的重要意义（详见特殊类型的肿瘤各论）。
癌基因通常是由获得性的体细胞突变引起的，通过点突变（如化学致癌物所致）、基因扩增（如正常基因拷贝数增加）或易位（不同基因片段融合形成一个独特的序列）。这些变化可以增加基因产物（蛋白质）的活性或者改变其功能。有时，基因突变可导致肿瘤的遗传易感性，如BRCA1、BRCA2或p53基因突变和功能缺失与遗传性癌症综合征有关。

抑癌基因

p53这样的基因在正常细胞的分裂和DNA修复中发挥作用，对于监测细胞生长的异常信号或DNA损伤至关重要。如果这些基因发生遗传性或获得性突变而失去功能，会导致监测DNA整合的系统失效，自发性基因突变的细胞持续存在并增殖，继而形成肿瘤。
与大多数基因一样，每个抑癌基因都是由2个等位基因编码的。一个基因的缺陷可能是遗传的，为单个肿瘤抑癌基因仅保留一个功能等位基因。如果另一个等位基因发生获得性突变，那么第2个抑癌基因就失去了正常保护机制。例如，视网膜母细胞瘤(RB) 基因编码蛋白Rb，通过中止DNA复制来调节细胞周期。许多人类肿瘤的RB基因家族都会发生突变，使细胞连续分裂。
另一个重要的调节蛋白p53可阻止正常细胞中的受损DNA修复，促进DNA异常的细胞死亡（凋亡）。失活或突变的p53使DNA异常的细胞存活和分裂。突变遗传给子细胞，使DNA发生错误复制的可能性增加，最终形成肿瘤。在许多人类肿瘤中，p53基因有缺陷。像癌基因一样，在生殖细胞系中，p53或RB等这些抑癌基因突变可能导致垂直传递，增加后代的肿瘤发病率。

染色体异常

染色体通过缺失、异位或重排可发生明显的异常。如果这些改变激活或抑制基因，细胞出现异常增殖，肿瘤随之发生。染色体异常见于大多数人类肿瘤。在一些遗传性疾病中（布鲁姆综合征、范可尼贫血和唐氏综合征），DNA修复过程存在缺陷，染色体断裂频发，这些患儿发生急性白血病和淋巴瘤的风险非常高。

其他影响因素

大多数上皮癌可能是一系列突变导致肿瘤转化的结果。例如，家族性息肉病通过一系列基因改变发生肿瘤：上皮细胞过度增殖（5号染色体上抑癌基因的缺失）、早期腺瘤（DNA甲基化的改变）、中期腺瘤（RAS癌基因的过度活跃）、后期腺瘤（18号染色体上抑癌基因的缺失），最终形成癌（17号染色体上某个基因的缺失）。肿瘤的转移可能需要进一步的基因改变。
端粒是一种核蛋白复合体，位于染色体末端，保持其完整性。在正常组织中，端粒的缩短（随着年龄增长而发生）是细胞分裂产生一定的限制。在肿瘤细胞中，如果端粒酶被激活，新的端粒合成，肿瘤就会不断增殖。

环境因素

感染

病毒与人类恶性肿瘤的发病机制有关，可能通过将病毒基因整合到宿主DNA中而发病。宿主表达的这些新基因可影响细胞的生长、分裂，或破坏细胞生长、分裂所需的正常宿主基因。此外，病毒感染可导致免疫功能紊乱，降低对早期肿瘤的免疫监视。
细菌也会诱发肿瘤。幽门螺旋杆菌感染会增加一些肿瘤的风险（胃腺癌、胃淋巴瘤和粘膜相关淋巴组织[MALT]淋巴瘤）。
某些寄生虫会致癌。埃及血吸虫（Schistosoma haematobium）会引起膀胱的慢性炎症和纤维化，可能会致癌。华支睾吸虫（Opisthorchis sinensis）与胰腺癌和胆管癌有关。

辐射

紫外线辐射可通过破坏DNA诱发皮肤癌（如基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤）。DNA损伤包括胸腺嘧啶二聚体的形成，由于DNA修复本身的缺损（如着色性干皮病）或一些罕见的随机事件，可以避免对正常DNA链的剪切和重新合成。
离子辐射也会致癌。例如，广岛和长崎原子弹爆炸的幸存者中，白血病和其他癌症的发生率高于预期。在放射治疗数年后，同样可发生白血病、乳腺癌和其它实体瘤。有人认为，影像诊断中使用的X线也会增加癌症的风险。工业暴露（如矿工接触的铀、石棉）与肺癌的发生有关，有15~20年的潜伏期。长期的职业性辐射或接触室内沉积的二氧化钍，容易使人患血管肉瘤和急性非淋巴细胞性白血病。
暴露于土壤释放的放射性气体氡会增加肺癌的风险。通常，氡会迅速消散到大气中，不会造成任何伤害。然而，建筑物建于氡含量高的土壤时，氡可在楼内积聚，有时在空气中产生足够高的浓度，会造成伤害。吸烟者暴露于氡，肺癌的风险进一步增加。

药物和化学品

口服避孕药中的 雌激素略微增加乳腺癌的风险，但这种风险会随时间的推移而降低。用于激素替代治疗的 雌激素和孕激素也会增加乳腺癌的风险。己烯雌酚（DES）增加服药女性乳腺癌的风险，这些妇女在分娩前服药的话，她们女儿的阴道癌风险增加。长期使用合成类固醇增加肝癌的风险。单纯化疗或联合放疗增加发生第二肿瘤的风险。
化学致癌物会诱发基因突变，使细胞生长不受控制而形成肿瘤（见 常见的化学致癌物）。其他一些物质，也称为共致癌物，本身没有或者仅有极小的致癌潜能，但是，当这些物质和其他药物同时暴露时，致癌作用可增强。

饮食

食物中含有的某些物质会增加恶性肿瘤的风险。例如，高脂饮食和肥胖可增加结肠癌和乳腺癌的风险，前列腺癌也有可能。大量饮酒者，发生头颈部和食管癌的风险更大。大量摄入烟熏和腌制的食品或烤肉，发生胃癌的风险增加。超重或肥胖者，发生乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、肾癌和食道癌的风险增加。

物理因素

皮肤、肺、胃肠道或甲状腺的慢性炎症容易引发癌症。例如，长期炎症性肠病（溃疡性结肠炎）的患者发生结直肠癌的风险增加。日光和紫外线曝晒增加皮肤癌和黑色素瘤的风险。

免疫功能紊乱

由于遗传性基因突变、获得性疾病、衰老引起的免疫系统功能紊乱或免疫抑制剂，干扰了对早期肿瘤的正常免疫监视，使肿瘤的发生率增加。已知的肿瘤相关性免疫疾病包括

  • 共济失调-毛细血管扩张症（急性淋巴细胞性白血病[ALL]、脑肿瘤和胃癌）威斯科特—奥尔德里奇综合征（淋巴瘤和ALL）
  • X连锁无丙球蛋白血症（淋巴瘤和ALL）
  • 免疫抑制剂或HIV感染引起的免疫缺陷（大细胞淋巴瘤、宫颈癌、头颈部肿瘤和卡波西肉瘤）
  • 风湿性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）和干燥综合征（B细胞淋巴瘤）
  • 范可尼贫血（AML）

受体与药物反应动力学

药物与受体之间的相互作用主要表现在药物与受体结合形成复合物，以及该复合物解离之间的可逆的动态平衡。药物和受体之间的结合可能有多个部位，各个部位的结合亦可能存在不同的化学键结合方式。

药物的作用的第一步是药物与受体结合，按照质量作用定律：

\(D+R\rightleftharpoons \frac{k_{1}}{k_{2}}DR\rightarrow E\)

( D 为药物或配体，R 为受体，DR 为药物 – 受体复合物，E 代表效应 )

当反应达到平衡时

\(K_{D}= \frac{k_{1}}{k_{2}}=\frac{\left [ D \right ]\left [ R \right ]}{\left [DR \right ]}\)

( \(k_{D}\) 是解离常数 )

因为 \(\left [ R_{T} \right ]=\left [ R \right ]+\left [ DR \right ]\) ( \(R_{T}\) 为受体总量 )，带入上式并经推导得

\(K_{D}=\frac{\left [ D \right ]\left ( \left [ R_{T} \right ]-\left [ DR \right ] \right )}{\left [ DR \right ]}\)

由于只有 DR 才发挥效应，故效应的相对强弱与 DR 相对结合量成比例，即

\(\frac{E}{E_{max}}=\frac{\left [ DR \right ]}{\left [R_{T} \right ]}=\frac{\left [ D \right ]}{K_{D}+\left [ D \right ]}\)

当\(\left [ D \right ]=0\) 时，效应为0；

当\(\left [ D \right ]\gg K_{D}\) 时，\(\left [ DR \right ]/\left [ RT \right ]\)=100% ，达到最大效能，即\(\left [ DR \right ]_{max}=\left [ R_{T} \right ]\) ;

当\(\left [ DR \right ]/\left [ R_{T} \right ]\)=50% 时，即 \(EC_{50}\)时， \(K_{D}=\left [D \right ]\)

\(K_{D}\)表示 \(D\) 与  \(R\) 的亲和力 (affinity) ,单位为摩尔。各药 \(\left [D \right ]\)与 \(R\)亲和力不同， \(K_{D}\)越大时亲和力越小，两者成反比，令\(\rho D_{2}=-\lg K_{D}\)则其值不必用摩尔单位，数值变小且与亲和力成正比，在半对数坐标上也较易理解，故\(\rho D_{2}\)较为常用。

药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，还要有内在活性 (intrinsic activity)，后者用 \(\alpha\) 表示，\(0 \leq \alpha \leq 1\)。故上述公式应加入这一参数：\(\frac{E}{E_{max}}=\alpha \frac{\left [ DR \right ]}{\left [ R_{T} \right ]}\)。两药亲和力相等时其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时取决于亲和力大小。