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构效关系（structure-activity relationship, SAR）指的是药物或其他生理活性物质的化学结构与其生理活性之间的关系，是药物化学的主要研究内容之一。狭义的构效关系研究的对象是药物，广义的构效关系研究的对象则是一切具有生理活性的化学物质，包括药物、农药、化学毒剂等。体内各种受体、离子通道、酶等均存在很多亚型，每个亚型又有亚组。每种构型的微小差别可产生不同的生物效应，这为药物的选择性提供了物质基础。

构效关系这二概念是随着药物化学这门学科的产生而出现的。1853年，英国医生Snow首次应用氯仿为维多利亚女王实施无痛分娩手术后，开始了吸入性全身麻醉药研究，在研究过程中，确定了首先测定药物沸点和饱和蒸气压的实验原则，这是历史上人类首次考虑到药物分子的理化性质与生理活性的关系，是构效关系研究的雏形。1868年，英国药理学家 Fraser 和化学家 Crum Brown 提出了化合物的生理活性依赖于其组分的理论，但这一理论没有能够指明何谓组分，也没有阐明组分与活性的具体关系，是对药物构效关系的一种模糊和朦胧的认识。19世纪后半叶，人们陆续从作为药物使用的植物中提取了一系列化合物并成功解析了它们的结构，通过对这些天然来源的分子的归纳分析，药物化学家发现某些具有类似结构的药物具有相同的生理活性，从而提出了药效团的概念，药效团概念的提出标志着人类开始认识到分子结构与生理活性之间规律性的联系。在药效团理论的指引下，人们成功地研发了局麻药苯佐卡因、普鲁卡因，非甾体抗炎药安替比林，以及磺胺类抗菌药等药物。1951年，药物化学家 Friedman 将等电子体的概念引入药物化学领域，提出了生物电子等排体的概念，这一概念将结构化学中电子排布和化学性质的理论引人了药物化学研究领域，成为指导进行结构改造、优化先导化合物的一个重要概念。20世纪60年代构效关系研究进入定量时代，由药物化学家 Hansch 提出的 Hansch 分析将分子整体的疏水性、电性、立体参数与药物分子的生理活性联系起来，建立了二维定量构效关系方法。20世纪90年代，Cramer 等人提出了比较分子场方法（ CoMFA ），CoMFA 方法通过分析分子在三维空间内的疏水场、静电场和立体场分布，将这些参数对药物活性回归。目前 CoMFA 方法和改进的 CoMSIA 方法已经成为应用最广泛的药物设计基本方法之一。

药物分子与生物大分子之间的反应，无论后者是酶还是非酶蛋白质，或者核酸，都要求两者分子结构和构象能够契合，或者相互诱导契合。由此，近年来发展了量子药理学和药物分子的定量构效关系（quantitative structure-activity relationship, QSAR），借助于计算机可较精确地掌握规律，以便较准确地设计新药。有机小分子化合物的结构、理论参数与机体大分子如酶、辅酶、受体或细胞、整体动物之间相互作用的关系可用数学模型描述，从而指导化合物分子结 构改造，以优选出作用更强或毒性更低的化合物。

最早期的构效关系研究以直观的方式定性推测生理活性物质结构与活性的系，进而推测靶酶活性位点的结构和设计新的活性物质结构，随着信息技术的发展，以计算机为辅助工具的定量构效关系成为构效关系研究的主要方向，定量构效关系也成为合理药物设计的重要方法之二。由于大分子化合物如酶的化学结构研究的进展以及电子计算机图像学的进步，可以更直观地了解酶抑制剂的作用。

在细胞膜结构中一些特殊蛋白质分子的帮助下，钠、钾、钙、氯等带电离子可以顺着它们各自的浓度差，由膜的高浓度一侧快速移向另一侧。这些专门用来帮助带电离子进出细胞的通道，称之为离子通道。离子通道存在于所有的细胞中，参与包括心脏起搏在内的许多重要生命过程，而且是药物发挥作用的主要靶分子之一。离子通道是蛋白质单体或多聚复合体构成的一种亲水性孔道，有选择性，不同的离子各自具有高度专一的通道，其基本结构是多亚基构成的复合体。钙通道蛋白由 4 个亚基组成，其中每个亚基又由 4 个跨膜片段构成。离子通道的蛋白四聚体结构镶嵌在细胞膜上，形成联系细胞膜内外的孔道，并对不同的离子进行选择性通透。其中构成孔道的是a亚基，它在膜上新城 4 个跨膜区，每区有 6 个 \(\alpha\) 螺旋形式的跨膜肽段 S1～S6 ，其间由肽链连接。S5～S6 的肽链贯穿于膜内构成亲水性选择性离子通道，称孔道区（pore region），简称 P 区。是药物影响功能的要部位。S4 含有一些带正电荷的氨基酸残基，可随膜电位变化而在膜内移动。不同的通道结构会稍有不同。临床上常用的一些抗心律失常药、利尿药、麻醉药、降糖药等都是通过作用于离子通道而发挥治疗效应的。离子通道的功能异常也会导致疾病的发生，如心血管病，神经退行性疾病、肿瘤等。

受体是存在于细胞膜或细胞内的一些生物活性组织（包括神经递质、激素、字体活性物质、药物等）具有识别能力并可选择性与之结合，通过一系列中介机制引起特异性效应的生物大分子物质，具有高亲和、特异性、饱和性、可逆性、区域分布性、亚细胞或分子等特性。根据受体在靶细胞上存在的位置或分布分类，可将受体分为胞内受体和膜受体。胞内受体最常见的为核受体，是配体依赖性转录因子超家族，与机体生长发育、细胞分化等过程中的基因表达调控密切相关。目前核受体超家族已有150多个成员，包括糖皮质激素受体、甲状腺素受体等，新的核受体也被不断发现。膜受体镶嵌在膜上，大多有胞外区、
跨膜区及胞内区三部分，根据受体结构组成又可分为G蛋白偶联受体、离子通道型受体和受体酪氨酸激酶三个亚类。常见与药物作用的受体有：乙酰胆碱受体（M型），肾上腺素能受体（\(\alpha_{1}\)、\(\alpha_{2}\)、\(\beta _{1}\) 、\(\beta _{2}\) 型），血管紧张素受体，降钙素受体，多巴胺受体（\(D _{2}\) 型），促性腺激素释放因子受体，组胺受体（\(H _{1}\)、 \(H _{2}\) 型），\( 5- \)羟色胺受体（\(5-HT_{3}\)、\(5-HT_{4}\) 、\(5-HT_{1}B\)、\(5-HT_{2A/2X}\) 型），白三烯受体，阿片受体（\(\kappa\)、\(\mu\)），催产素受体，前列腺素、雌激素受体等。与受体有关的药物可分为激动剂（agonist）和拮抗剂（antagonist）。
药物分子与受体结合的一般表达式如下：

\(D+R\rightleftharpoons \frac{k_{1}}{k_{2}}DR\rightarrow E\)

式中， \(D\) 代表药物； \(R\) 为受体；\(DR\) 为药物受体复合物； \(E\) 为效应； \(k\) 为反应速率常数。药物和受体的结合反应由它们之间的亲和力（affinity）决定。由上式可见，药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合，结合后产生的复合物仍可解离。

台湾大学生命科学系 陈巧坪

类铎受体(toll-like receptor；TLR)属于模式辨识受体 (pattern recognition receptors；PRRs) 中的一员，于先天性免疫反应 (innate immunity) 辨识外来病原体或有害讯号时扮演重要的角色。它们的发现最早可追溯自1980年，一开始发现果蝇的某些基因对于幼虫背腹侧的发育具有重要性，并于五年后利用突变的方式确认其中一个基因若是无法正常表现将会使幼虫腹部的发育受到阻碍而展现出怪异的型态，因此这个基因被命名为”Toll”，代表着惊人及异乎寻常的意思。 1996年Toll又被发现参与先天性免疫反应，可于成体果蝇中控制抗真菌胜肽 ”drosomycin” 的表现。之后，亦在人体中发现有着和Toll同源的受体存在，也就是和Toll相似的受体，因此命名为类铎受体。

类铎受体属于穿膜型受体，包含了细胞膜外由大量亮氨酸(leucine-rich repeat；LRR) 所组成的马蹄型构造、穿膜区(transmembrane domain) 及细胞内负责讯号传递的构造(Toll/IL-1 receptor domain；TIR domain) 三部分，由于LRR的三级结构呈凹槽状，因此当TLR两两成对于细胞膜时，会形成接合口袋(binding pocket) 可与适合的配体(ligand) 结合，使成对的受体透过氢键及疏水性靠的更紧密，让受体内侧之TIR domain 进行二聚化(dimerization) ，来吸引下游一样带有TIR domain的衔接蛋白(adapter protein)。如骨髓分化因子八八蛋白质(Myeloid differentiation primary response 88；MyD88) 进行亲和性连接，再经由一连串细胞内讯号传递讯号活化转录因子(如NFκB)，进入细胞核内将特定的下游细胞激素或是免疫相关基因表现出来。

目前为止已在人体中发现11个不同的TLR，分别为TLR1、2、3、4、5、6、7、8、9、10及11，它们所辨认的配体各不相同，这些配体被称为病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern；PAMP)，因各类病原均分别带有其特殊且具有相当高保留性的结构，所以需要不同的受体进行辨认。如TLR2和TLR1或6形成的二聚体 (dimer) 可辨认细菌外膜上之脂蛋白 (lipoprotein)。真菌细胞壁中之酵母聚糖(zymosan)；成对的TLR4和5两两成对于细胞膜表面，可分别辨认细菌脂多糖(lipopolysacride) 及鞭毛(flagellin)；而TLR3、7/8及9则呈现于胞内体的膜(endosome membrane) 上，可分别辨认病毒的dsRNA、ssRNA 及细菌的未甲基化CpG DNA (unmethylated CpG DNA) 序列；TLR10及11则因为其在小鼠或是人体中属伪基因(pseudogene) 的关系导致目前为止没有确切的辨认目标。

如前所述，TLR 和PAM 结合后将会促进下游基因的表现，如促发炎介质(pro-inflammatory mediators)，这些介质被释放至血液中可被运送至身体各部位，使更多免疫细胞包括巨噬细胞及树突细胞，聚集至感染处参与防御的过程，以达到清除病原体之效果。除此之外，近年来由于对癌症相关的研究蓬勃发展，亦证实透过肿瘤细胞周围微环境中的巨噬细胞、树突细胞或T细胞等免疫细胞之TLR活化，可促进更多树突细胞成熟并加强此区域的抗原呈献(antigen presenting)，最终将可有效增强T helper 1 (TH1) 免疫反应以抵抗肿瘤的发展；然而其他的研究也显示于肝癌、肺癌细胞、胶质细胞瘤及乳腺瘤细胞都曾发现过TLR4的表现，这些癌细胞可以透过TLR4 的活化造成慢性发炎导致细胞增生，来帮助肿瘤血管新生。这些发现表示类铎受体亦可能可作为对抗肿瘤的策略之一，但是此机制具有一体两面的效果，如过多树突细胞成熟亦可能导致细胞激素分泌的失衡，严重将会引起免疫抑制的反应，显示若以此为抗肿瘤策略将需要相当仔细评估并控制免疫强度。

国立台湾大学医学系张哲睿

台北市立建国高中刘翠华教师

主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）是一种细胞表面糖蛋白复合物，人类的MHC 糖蛋白，又称为人类白血球抗原群（human leukocyte antigens，HLA），最初是因为研究皮肤的移植和排斥反应被发现。

人类的MHC 蛋白可以分为两大类：第一型MHC 分子（class I MHC）和第二型MHC 分子（class II MHC），前者位于个体中所有有核的细胞上，后者则只分布在抗原呈现细胞（antigen-presenting cell，APC）上，例如巨噬细胞（macrophage）、B 细胞、树突细胞（dendritic cell）等。

高中课程中提及，第一型MHC 分子使得被感染的一般细胞能将抗原呈现给胞杀T 细胞（cytotoxic T cell，Tc），让细胞媒介型免疫反应（cell-mediated immune response）能正常运作；而第二型MHC 分子则使得抗原呈现细胞能将抗原呈现给辅助型T 细胞（helper T cell，TH）。但上述的过程究竟是如何发生的呢？以下分述第一型 MHC 分子和第二型 MHC 分子的运作机转。

就第一型MHC 分子的运作来说，在细胞质中的蛋白酶体（proteasome）会将细胞质中无论是自己的或外来的蛋白质都降解为胜肽，而这些被降解的胜肽会被内质网上的抗原加工相关性传递蛋白（transporter associated with antigen processing，TAP）运送到内质网腔，再和内质网中尚未加工完毕的第一型MHC 分子结合，并与之一同被运送到细胞膜上。从生物化学的角度来看，由于每种MHC 分子只会依靠被结合的胜肽链上的2 个胺基酸就能与之稳定结合，因此一种MHC 分子就能结合数以百万计的胜肽。

至于第二型 MHC 分子，和它结合的胜肽并不是来自于细胞质，而是来自于胞吞作用（endocytosis）后摄入再被降解的蛋白质。当第二型MHC 分子仍在内质网组装时，其与胜肽结合的沟槽会先被自身的胜肽链阻挡住，防止其与内生的蛋白质或来自细胞质降解的蛋白质结合；而当其被运送到高基氏体，并与来自溶体装有降解后蛋白质的囊泡结合后，其原先阻挡沟槽的胜肽部分才会被切除。

这样的机转使得第一型MHC 分子和第二型MHC 分子的来源蛋白是分离的，使两类MHC 分子的抗原呈现能代表不同的讯息：第一型MHC 分子传递的是「我被感染了」的讯号，让免疫系统能摧毁被感染的细胞；而第二型MHC 分子传递的是「我周遭遇到敌人了」的讯号，让免疫系统能整个活化，摧毁外来物。

从族群遗传学的角度来看，MHC 蛋白是已知型态最多样化的蛋白质。几乎所有人的 MHC 基因都是异型组合（heterozygous），除非是同卵双生子，几乎不可能找到具有完全相同之 MHC 基因的两个人。这样的多型性可以确保无论遇到怎样的疾病，总会有一部份的个体能对病原进行有效的免疫反应，因而能确保族群的延续。