癌症的细胞和分子学基础

细胞动力学

增殖时间是一个休眠细胞完成细胞分裂周期产生两个子细胞的时间。恶性细胞,尤其是来源于骨髓或淋巴系统的,增殖时间短,处于G0期(静息期)的细胞比例少。肿瘤最初以指数方式生长,随着细胞死亡和子细胞产生的速度达到平衡时,肿瘤生长进入平台期。肿瘤生长速度减慢可能与肿瘤迅速扩张所需要的营养和O2耗竭有关。体积小的肿瘤比体积大的肿瘤中活跃的分裂细胞比例更多。
通过对细胞表面蛋白的识别,发现许多肿瘤的亚群具有原始的“正常”干细胞的特性,亦见于胚胎早期。因此,这些细胞能够进入增殖期,它们不易受药物或放射损伤。有人认为,在手术、化学或放疗后,它们可再增殖形成肿瘤。
对于某些特定的肿瘤,细胞动力学是制定抗肿瘤方案的一个重要的参考因素,会影响给药的剂量、方式以及治疗的间隔时间。许多抗肿瘤药物,如抗代谢药物,对分裂活跃的细胞最为有效。有些药物只作用于细胞周期的特定阶段,因此,需要持续给药以杀伤最敏感的分裂期细胞。

肿瘤生长和转移

肿瘤生长时,营养是从循环系统的直接扩散中获得的。肿瘤的局部生长需要利用酶(如蛋白酶)以破坏邻近的组织。随着体积的增大,肿瘤产生血管生长因子如血管内皮生长因子(VEGF),促进肿瘤进一步生长所需要的血管形成。
肿瘤细胞一旦产生就会脱落,进入血液循环。根据动物模型据估计,1厘米的肿瘤每24小时有100万个细胞脱落到静脉循环。许多晚期癌症患者存在循环肿瘤细胞,甚至一些局限期的患者体内也有。尽管大多数循环肿瘤细胞会在血管内死亡,也有个别肿瘤细胞黏附于血管内皮,并穿透进入周围组织,在远处形成孤立的肿瘤(转移)。转移性肿瘤和原发肿瘤几乎是以相同的方式生长,继而会发生其他转移。

实验表明,侵袭、迁移、种植并促进新生血管生长是转移性细胞的重要特性,可能是原发肿瘤的一个细胞亚群。

分子生物学异常

基因突变导致了癌细胞的产生,存在于所有癌症中。这些突变改变了调节细胞生长、分裂和DNA修复的蛋白的数量和功能。突变基因的两大类是癌基因和抑癌基因。

癌基因

癌基因是调节细胞生长的各个方面的正常基因(原癌基因)的异常形式。这些基因的突变会直接并持续地刺激各种通路(如细胞表面生长因子受体、细胞内信号转导通路、转录因子和分泌生长因子),调控细胞生长、分裂、DNA修复、血管形成及其他生理过程。
已知与人类肿瘤形成相关的癌基因超过100个。例如,RAS基因编码的ras蛋白能够将膜结合受体的信号经RAS-MAPK通路下传到细胞核,从而调节细胞分裂。基因突变会使ras蛋白异常活化,导致细胞的生长失控。事实上,在25%的人类肿瘤中,ras蛋白有异常。与某些特定的肿瘤相关的其他癌基因包括

  • HER2-NEU (在乳腺癌中有扩增,但没有突变)
  • BCR-ABL(2个基因的易位引起慢性髓白血病和一些急性B淋巴细胞性白血病)
  • C-MYC(伯基特淋巴瘤)
  • N-MYC(小细胞肺癌和神经母细胞瘤)
  • EGFR突变(肺腺癌)
  • EML4-ALK (一种易位,激活ALK酪氨酸激酶,产生特殊的肺腺癌)

有些特别的癌基因对肿瘤的诊断、治疗和预后都具有的重要意义(详见特殊类型的肿瘤各论)。
癌基因通常是由获得性的体细胞突变引起的,通过点突变(如化学致癌物所致)、基因扩增(如正常基因拷贝数增加)或易位(不同基因片段融合形成一个独特的序列)。这些变化可以增加基因产物(蛋白质)的活性或者改变其功能。有时,基因突变可导致肿瘤的遗传易感性,如BRCA1、BRCA2或p53基因突变和功能缺失与遗传性癌症综合征有关。

抑癌基因

p53这样的基因在正常细胞的分裂和DNA修复中发挥作用,对于监测细胞生长的异常信号或DNA损伤至关重要。如果这些基因发生遗传性或获得性突变而失去功能,会导致监测DNA整合的系统失效,自发性基因突变的细胞持续存在并增殖,继而形成肿瘤。
与大多数基因一样,每个抑癌基因都是由2个等位基因编码的。一个基因的缺陷可能是遗传的,为单个肿瘤抑癌基因仅保留一个功能等位基因。如果另一个等位基因发生获得性突变,那么第2个抑癌基因就失去了正常保护机制。例如,视网膜母细胞瘤(RB) 基因编码蛋白Rb,通过中止DNA复制来调节细胞周期。许多人类肿瘤的RB基因家族都会发生突变,使细胞连续分裂。
另一个重要的调节蛋白p53可阻止正常细胞中的受损DNA修复,促进DNA异常的细胞死亡(凋亡)。失活或突变的p53使DNA异常的细胞存活和分裂。突变遗传给子细胞,使DNA发生错误复制的可能性增加,最终形成肿瘤。在许多人类肿瘤中,p53基因有缺陷。像癌基因一样,在生殖细胞系中,p53或RB等这些抑癌基因突变可能导致垂直传递,增加后代的肿瘤发病率。

染色体异常

染色体通过缺失、异位或重排可发生明显的异常。如果这些改变激活或抑制基因,细胞出现异常增殖,肿瘤随之发生。染色体异常见于大多数人类肿瘤。在一些遗传性疾病中(布鲁姆综合征、范可尼贫血和唐氏综合征),DNA修复过程存在缺陷,染色体断裂频发,这些患儿发生急性白血病和淋巴瘤的风险非常高。

其他影响因素

大多数上皮癌可能是一系列突变导致肿瘤转化的结果。例如,家族性息肉病通过一系列基因改变发生肿瘤:上皮细胞过度增殖(5号染色体上抑癌基因的缺失)、早期腺瘤(DNA甲基化的改变)、中期腺瘤(RAS癌基因的过度活跃)、后期腺瘤(18号染色体上抑癌基因的缺失),最终形成癌(17号染色体上某个基因的缺失)。肿瘤的转移可能需要进一步的基因改变。
端粒是一种核蛋白复合体,位于染色体末端,保持其完整性。在正常组织中,端粒的缩短(随着年龄增长而发生)是细胞分裂产生一定的限制。在肿瘤细胞中,如果端粒酶被激活,新的端粒合成,肿瘤就会不断增殖。

环境因素

感染

病毒与人类恶性肿瘤的发病机制有关,可能通过将病毒基因整合到宿主DNA中而发病。宿主表达的这些新基因可影响细胞的生长、分裂,或破坏细胞生长、分裂所需的正常宿主基因。此外,病毒感染可导致免疫功能紊乱,降低对早期肿瘤的免疫监视。
细菌也会诱发肿瘤。幽门螺旋杆菌感染会增加一些肿瘤的风险(胃腺癌、胃淋巴瘤和粘膜相关淋巴组织[MALT]淋巴瘤)。
某些寄生虫会致癌。埃及血吸虫(Schistosoma haematobium)会引起膀胱的慢性炎症和纤维化,可能会致癌。华支睾吸虫(Opisthorchis sinensis)与胰腺癌和胆管癌有关。

辐射

紫外线辐射可通过破坏DNA诱发皮肤癌(如基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤)。DNA损伤包括胸腺嘧啶二聚体的形成,由于DNA修复本身的缺损(如着色性干皮病)或一些罕见的随机事件,可以避免对正常DNA链的剪切和重新合成。
离子辐射也会致癌。例如,广岛和长崎原子弹爆炸的幸存者中,白血病和其他癌症的发生率高于预期。在放射治疗数年后,同样可发生白血病、乳腺癌和其它实体瘤。有人认为,影像诊断中使用的X线也会增加癌症的风险。工业暴露(如矿工接触的铀、石棉)与肺癌的发生有关,有15~20年的潜伏期。长期的职业性辐射或接触室内沉积的二氧化钍,容易使人患血管肉瘤和急性非淋巴细胞性白血病。
暴露于土壤释放的放射性气体氡会增加肺癌的风险。通常,氡会迅速消散到大气中,不会造成任何伤害。然而,建筑物建于氡含量高的土壤时,氡可在楼内积聚,有时在空气中产生足够高的浓度,会造成伤害。吸烟者暴露于氡,肺癌的风险进一步增加。

药物和化学品

口服避孕药中的 雌激素略微增加乳腺癌的风险,但这种风险会随时间的推移而降低。用于激素替代治疗的 雌激素和孕激素也会增加乳腺癌的风险。己烯雌酚(DES)增加服药女性乳腺癌的风险,这些妇女在分娩前服药的话,她们女儿的阴道癌风险增加。长期使用合成类固醇增加肝癌的风险。单纯化疗或联合放疗增加发生第二肿瘤的风险。
化学致癌物会诱发基因突变,使细胞生长不受控制而形成肿瘤(见 常见的化学致癌物)。其他一些物质,也称为共致癌物,本身没有或者仅有极小的致癌潜能,但是,当这些物质和其他药物同时暴露时,致癌作用可增强。

饮食

食物中含有的某些物质会增加恶性肿瘤的风险。例如,高脂饮食和肥胖可增加结肠癌和乳腺癌的风险,前列腺癌也有可能。大量饮酒者,发生头颈部和食管癌的风险更大。大量摄入烟熏和腌制的食品或烤肉,发生胃癌的风险增加。超重或肥胖者,发生乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、肾癌和食道癌的风险增加。

物理因素

皮肤、肺、胃肠道或甲状腺的慢性炎症容易引发癌症。例如,长期炎症性肠病(溃疡性结肠炎)的患者发生结直肠癌的风险增加。日光和紫外线曝晒增加皮肤癌和黑色素瘤的风险。

免疫功能紊乱

由于遗传性基因突变、获得性疾病、衰老引起的免疫系统功能紊乱或免疫抑制剂,干扰了对早期肿瘤的正常免疫监视,使肿瘤的发生率增加。已知的肿瘤相关性免疫疾病包括

  • 共济失调-毛细血管扩张症(急性淋巴细胞性白血病[ALL]、脑肿瘤和胃癌)威斯科特—奥尔德里奇综合征(淋巴瘤和ALL)
  • X连锁无丙球蛋白血症(淋巴瘤和ALL)
  • 免疫抑制剂或HIV感染引起的免疫缺陷(大细胞淋巴瘤、宫颈癌、头颈部肿瘤和卡波西肉瘤)
  • 风湿性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)和干燥综合征(B细胞淋巴瘤)
  • 范可尼贫血(AML)